برملانوتید چگونه سنتز می شود؟

برملانوتید(ارتباط دادن:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/bremelanotide-powder-cas-189691-06-3.html) یک هورمون پلی پپتیدی مصنوعی است که ساختار آن شبیه لپتین، تیروزین و ملانین پوست است که به طور طبیعی در بدن انسان وجود دارد. به عنوان یک نوع جدید دارو، برملانوتید عملکرد تنظیم کننده دارد و اغلب در درمان اختلال نعوظ و میل جنسی کم استفاده می شود. سناریوهای استفاده در زندگی روزمره روز به روز گسترده تر می شوند. با تحقیقات عمیق مردم در مورد او، مردم انواع مختلفی از روش های سنتز او را کشف کرده اند که در زیر یک به یک مورد تجزیه و تحلیل قرار خواهد گرفت.

1. سنتز شده از ال-تیروزین:
در روش سنتز اولیه، ساختار برملانوتید با تغییر شکل L-تیروزین به دست آمد. اول، L-تیروزین در حضور اسید هیدروفلوئوریک به دی پپتیدیل-L-تیروزین (Boc-Tyr(OCO)2-OH) تبدیل می شود، جایی که Boc نشان دهنده گروه سوکسینیمیدومتیل (t-butoxycarbonyl) است. سپس، بنزیل الکل (PhCH2OH)، 1-(3-دی اتیل آمین پروپوکسی){10}}(2-متازولیل) اتان (EDC) و N-هیدروکسی بوتاندیول را در معرف‌های تتراهیدروفوران (THF) اضافه کنید. مانند ایمید (HOBt) می تواند دی پپتیدیل-L-تیروزین را با شبه پپتید آلانین ترکیب کند (Phe-Aib-Aib-Lys(Ac)-Gly-Lys(Ac)-Aib-Leu- NH2) به برملانوتید سنتز شد.
(1) تبدیل L-تیروزین به دی پپتیدیل-L-تیروزین:
ابتدا ال-تیروزین را در آب حل کرده و مقدار مناسب اسید هیدروفلوئوریک اضافه کنید. به طور معمول، غلظت L-تیروزین 1M و مقدار اسید هیدروفلوئوریک 5-10٪ است. مخلوط به مدت 1 ساعت در دمای {4}} درجه باقی مانده و سپس خاموش شد.
سپس کمپلکس L-تیروزین-هیدروفلوریک اسید بدست آمده به صورت قطره ای به تتراهیدروفوران اضافه شد. در همان زمان، مقدار مناسبی از معرف‌های واکنش مانند بنزیل الکل، EDC و HOBt به تتراهیدروفوران اضافه شد. پس از 2 ساعت ماندن زیر هم زدن می توان دی پپتیدیل-ال-تیروزین (Boc-Tyr(OCO){6}}OH) را بدست آورد.
(2) واکنش دی پپتیدیل-L-تیروزین با شبه پپتید آلانین:
دی پپتیدیل-ال-تیروزین به دست آمده را در N,N-دی متیل فرمامید (DMF) حل کرده و شبه پپتید آلانین را اضافه کنید. شرایط واکنش شامل دما، زمان واکنش و غلظت واکنش دهنده ها و غیره است که این عوامل بر بازده و خلوص محصول تأثیر خواهند گذاشت. در غلظت 225 گرم در لیتر، نسبت Boc-Tyr(OCO)2-OH به شبه پپتید آلانین 1:30 بود.
پس از هم زدن و ماندن در -N,N-دی متیل فرمامید به مدت 24 ساعت، محلول واکنش در آب یخ ریخته شد و با محلول آلدئید اسیدی رسوب داده شد. نتیجه محصول نهایی برملانوتید است.

روش سنتز عمدتاً دارای مزایای زیر است: خلوص محصول بالا و فرآیند تولید ساده. اما این روش معایبی نیز دارد که از جمله آنها می توان به زمان بر بودن، هزینه بالا و ... اشاره کرد.

2. سنتز فاز جامد:
سنتز فاز جامد در حال حاضر یکی از متداول‌ترین روش‌های مصنوعی برای برملانوتید است و همچنین یک روش مصنوعی اصلی در زمینه سنتز پپتید است. در روش های فاز جامد، زنجیره های پلی پپتیدی با افزودن متوالی واحدهای اسید آمینه ساخته می شوند. ابتدا، اولین واحد آمینو اسید به یک گروه N-محافظت کننده و غیرقابل تجزیه استریاً محدود می شود (مانند Fmoc)، که سپس به محیط متخلخل متصل می شود. در مرحله بعد، با معرفی گروه محافظ اسید اکریلیک، واکنش اسیلاسیون و سایر مراحل، هر واحد اسید آمینه بر روی محیط متخلخل اضافه می شود و یک زنجیره پلی پپتیدی کامل به تدریج ساخته می شود. در نهایت در مراحل حذف گروه محافظ N، نیترات زدایی و ... می توان یک زنجیره پلی پپتیدی برملانوتید با توالی مشخص تهیه کرد.
روش سنتز فاز جامد عمدتاً دارای مزایای زیر است: راندمان بالا و میزان استفاده بالا از مواد خام. اما این روش مصنوعی دارای معایبی نیز می باشد که از آن جمله می توان به چندین مرحله خشک کردن و شستشو در فرآیند تولید اشاره کرد و این مراحل منجر به افت کیفیت محصول می شود.

3. سنتز فاز مایع:
سنتز فاز مایع یکی دیگر از روش های سنتز برملانوتید است که از طریق یک سیستم واکنش مایع انجام می شود. مراحل اصلی روش سنتز شامل غربالگری مواد خام، طراحی مولکول دارو، انتخاب مسیر سنتز، واکنش، خالص سازی و موارد مشابه می باشد. در مقایسه با سنتز فاز جامد، روش سنتز فاز مایع می تواند برملانوتید را با خلوص و فعالیت بیولوژیکی بالاتر بدست آورد. در روش سنتز فاز مایع، معرف های واکنش متداول عبارتند از دی هیدروکسی اتیل مرکاپتان (EDT)، عامل اتوکسی کربونیل کننده (EEDQ)، تیواستیل کلرید و غیره.
روش سنتز فاز مایع عمدتاً دارای مزایای زیر است: عملیات ساده و خلوص محصول بالا. با این حال، این روش سنتز دارای معایبی نیز می باشد، از جمله دوره سنتز طولانی تر و هزینه بالاتر.

4. سنتز فیزیکوشیمیایی:
در روش سنتز فیزیکوشیمیایی، برملانوتید به روش های فیزیکی و شیمیایی سنتز می شود. این روش عمدتاً دو رویکرد متفاوت دارد: یکی تحقق سنتز برملانوتید از طریق عملیات مکرر تبدیل فاز جامد-مایع. دیگری ترویج خودآرایی و پلیمریزاسیون زنجیره های پلی پپتیدی از طریق فشرده سازی فیزیکی و مکانیکی و در نتیجه سنتز برملانوتید است.

مکانیسم واکنش:
سنتز برملانوتید عمدتاً از طریق تبدیل L-تیروزین به L-phenolic acylate و سپس سنتز L-phenolic acylate و pseudopeptide و در نهایت به دست آوردن محصول است. مکانیسم واکنش به شرح زیر است:
(1) تبدیل L-تیروزین به L-فنل آسیلات:
ال-تیروزین با آزید سدیم در محلول THF واکنش می دهد تا L-فنل اسیلات تولید کند. سدیم آزید گروه هیدروکسیل موجود در تیروزین را به یک گروه آزید تبدیل می کند و سپس تیمار اسیدی گروه آزید را به یک آسیلات فنولیک تبدیل می کند.
(2) L-فنل اسیلات به کلرید اسید تبدیل می شود:
ال-فنولیک آسیلات با استیل کلرید موجود در THF واکنش می دهد و کلرید اسید تولید می کند. پنج برابر مقدار TBHS برای جذب HCl تولید شده است. کلریدهای اسیدی واسطه های واکنش هستند که برای واکنش های بعدی مورد نیاز هستند.
(3) سنتز کلرید اسید و شبه پپتید:
کلرید اسید میانی با شبه پپتید موجود در DMF برای تولید زنجیره پلی پپتیدی برملانوتید واکنش می دهد. آنچه در این مرحله اتفاق می افتد یک واکنش تراکم انیدرید است که در آن HOBt کاتالیزور است.
(4) تصفیه و تجزیه و تحلیل محصول:
محصول نهایی نیز نیاز به خالص سازی و تجزیه و تحلیل دارد تا از خلوص و کیفیت ترکیب اطمینان حاصل شود.

روش سنتز فیزیکوشیمیایی عمدتاً دارای مزایای زیر است: عملیات ساده و دوره آماده سازی کوتاه. با این حال، این روش مصنوعی دارای معایبی نیز می باشد، از جمله خلوص پایین محصول و تنوع ناکافی محصول.

در نتیجه، روش‌های سنتز برملانوتاید متنوع و انعطاف‌پذیر هستند و انتخاب آن به عوامل زیادی از جمله شرایط واکنش، هزینه سنتز و زمان واکنش و غیره بستگی دارد. صرف نظر از روش مورد استفاده، شرایط واکنش پایدار و محصولات با خلوص بالا هستند. کلیدهای سنتز موفقیت آمیز برملانوتید