تزریق GS-441524 و نقش آن در مقابله با کروناویروس گربه

این دارو،GS-441524تزریق، RNA پلیمراز وابسته به RNA ویروسی را از انجام کار خود باز می دارد. این آنزیمی است که از مواد ژنتیکی کروناویروس گربه‌سان کپی می‌کند. هنگامی که دارو به سلول های بیمار داده می شود، به شکل تری فسفات فعال خود تغییر می کند. این مولکول با موجودات زنده کار می کند و شبیه نوکلئوتیدهای طبیعی است که یک ویروس برای کپی کردن ژنوم خود به آن نیاز دارد. هنگامی که پلیمراز ویروس GS-441524 تری فسفات را به زنجیره RNAی که در حال تشکیل است اضافه می کند، از پایان زودهنگام زنجیره جلوگیری می کند. این باعث می شود که ویروس در سطح مولکولی نتواند نسخه برداری کند.

بنا به دلایلی، این روش فقط با پلیمراز ویروسی خوب کار می کند و نه با آنزیم های سلول هدف. به همین دلیل، برای استفاده در موقعیت های درمانی به اندازه کافی ایمن بوده است. ساختار این ترکیب مانند آدنوزین است، بنابراین می‌تواند فرآیندهای ویروسی را که از شر نوکلئوتیدهایی که در مکان نامناسب قرار گرفته‌اند خلاص می‌شوند، پشت سر بگذارد. به همین دلیل، تزریق GS-441524 در برابر کروناویروس‌ها که سیستم‌های پیچیده‌ای برای رفع اشتباهاتی دارند که بسیاری از داروهای ضد ویروسی دیگر را بی‌فایده می‌کنند، بسیار خوب عمل می‌کند.

اگر GS-441524 تزریق شود یا زیر پوست گذاشته شود، به سرعت توسط بدن جذب شده و به طور یکنواخت در تمام اندام ها پخش می شود. NTP ها که پروتئین هایی هستند که در خارج سلول ها یافت می شوند، عبور مواد شیمیایی را از دیواره های سلولی آسان می کنند. یک ترتیب مشخصی وجود دارد که در آن کینازهای سلولی تزریق GS-441524 را فسفریله می کنند و آن را به مونوفسفات، دی فسفات و سپس تری فسفات در داخل سلول تبدیل می کنند. نسخه تری فسفات ماده شیمیایی است که به صورت شیمیایی عمل می کند و سعی می کند به RNA ویروس در برابر آدنوزین تری فسفات طبیعی بپیوندد.

محققانی که میزانتزریق GS-441524در داخل سلول ها دریافته اند که در تعدادی از انواع بافت به سطوح درمانی می رسد. اینها شامل غشاهای صفاقی، کبد، کلیه ها و سیستم عصبی مرکزی است. همه اینها به شدت تحت تاثیر پریتونیت عفونی گربه ها هستند. برای بیماری‌های سیستمیک، جایی که ویروس در قسمت‌های مختلف بدن از خود کپی می‌شود، این گسترش بافت گسترده مهم است. از آنجایی که دارو برای مدت طولانی در سلول ها باقی می ماند، می توان آن را یک یا دو بار در روز تجویز کرد که احتمال پیگیری درمان را افزایش می دهد.

هنگامی که گربه پریتونیت ویروسی گربه دارد، ماکروفاژهای آلوده به ویروس{0}} وارد بافت کبد می شوند و پاسخ های التهابی ایجاد می کنند که اغلب به کبد آسیب می زند. مقادیر بالای آنزیم های کبدی، صفرا، و مشکلات مربوط به نحوه ساخت بدن همه نشانه هایی هستند که کبد را درگیر می کند. شروع زودهنگام درمان تزریقی GS-441524 به محافظت از ساختار کبد با متوقف کردن سریع ویروس، قبل از اینکه آسیب زیادی به سلول ها وارد کند، کمک می کند. وقتی گربه‌ها فوراً مراقبت می‌شوند، سطح آنزیم‌های کبدی آن‌ها معمولاً به حالت عادی برمی‌گردد. این بدان معنی است که آنها با موفقیت از کبد محافظت شدند.

مطالعات هیستوپاتولوژیکی بافت کبد از گربه هایی که تحت درمان قرار گرفتندتزریق GS-441524در مقایسه با بافت کبد گربه هایی که تحت درمان قرار نگرفته اند، نفوذهای التهابی کمتر و سلول های بیشتری را که هنوز کامل هستند نشان می دهد. فرآیند ضد ویروسی از برخورد مجدد ویروس ها به بافت کبد جلوگیری می کند. این به سیستم های ترمیم طبیعی کبد اجازه می دهد تا به حالت عادی برگردند. این تاثیر بر روی کبد بسیار مهم است زیرا کبد را سالم نگه می دارد. کبد بدن را تمیز می کند و پروتئین هایی مانند آلبومین و فاکتورهای انعقادی می سازد.

هنگامی که گربه ها به تعداد زیاد به ویروس کرونا مبتلا می شوند، کلیه ها نیز ممکن است آسیب ببینند. این می تواند باعث آزوتمی، پروتئینوری و در نهایت نارسایی کلیه شود. نفرون ها به دلیل التهاب در پیوگرانولوماتوز که بر قشر کلیه و مدولا تأثیر می گذارد، نمی توانند به درستی کار کنند. این فرآیند التهابی توسط یک ویروس ایجاد می شود که با تزریق GS-441524 درمان می شود. اگر درمان قبل از آسیب جدی به کلیه ها شروع شود، ممکن است بتوان از آسیب دائمی کلیوی فرار کرد.

بارها وجود دارد که نسبت کراتینین سرم، نیتروژن اوره خون و پروتئین ادرار-به-در طول درمان بررسی می‌شود تا نشانگرهای کلیه را تحت نظر داشته باشند. اگر گربه قبلاً مشکلات کلیوی دارد مقدار آن را به آرامی تغییر دهید تا دارو جمع نشود و دارو اثر کند. افراد زیادی هستند که عملکرد کلیه آنها در طول درمان ثابت می ماند یا بهتر می شود. این نشان می دهد که توقف ویروس به بهبود بافت کلیه کمک می کند، حتی اگر التهاب در وهله اول به آن آسیب برساند.

چندین مطالعه بالینی به این موضوع پرداخته اند که تزریق GS-441524 چقدر به گربه هایی که به پانکراتیت ویروسی مبتلا می شوند کمک می کند. در این مطالعات، گروه های درمانی همیشه دارای میزان مرگ و میر بالاتر از 80 درصد هستند. این افزایش بزرگی نسبت به گذشته است، زمانی که فقط مراقبت های اولیه انجام می شد. از نظر طول عمر، بهبود علائم بالینی و تنظیم پارامترهای آزمایشگاهی در مطالعات کنترل‌شده، بین گروه‌هایی که تحت درمان قرار گرفتند و گروه‌هایی که تحت درمان نبودند تفاوت آماری معنی‌داری وجود داشت.

برنامه های درمانی به لطف مطالعاتی که به بهترین راه های ارائه دارو می پردازند در طول زمان بهتر شده اند. یک پیوند دوز- توسط محققانی که مقادیر مختلف دوز را با هم مقایسه می‌کنند، پیدا شده است. بیشتر اوقات، مقادیر بیشتر منجر به بهبود بالینی سریع‌تر و کنترل کامل‌تر ویروس می‌شود. اما تنظیم دوز باید میزان عملکرد دارو را در برابر مشکلات واقعی{4}} جهانی مانند هزینه و اندازه سرنگ، بخصوص برای گربه‌های بزرگ‌تر که به مقدار زیادی از آن نیاز دارند، بسنجد.

گربه‌ها می‌توانند به روش‌های مختلف به پریتونیت عفونی مبتلا شوند، مانند اشکال افیوژن که باعث تجمع مایع در شکم می‌شوند یا با اشکال غیرافیوژن که دارای تومورهای گرانولوماتوز هستند اما افیوژن بزرگ ندارند. گفته می شود تزریق GS-441524 به انواع مختلفی از علائم بیماری کمک می کند، اگرچه زمان پاسخ و طول درمان ممکن است متفاوت باشد. وقتی فردی افیوژن دارد، معمولاً به سرعت پاسخ می دهد. طی چند روز تا چند هفته، علائم آنها بهتر می شود و افیوژن به طور کامل از بین می رود.

هنگامی که علائم خیلی بد نیستند، به خصوص زمانی که بر سلول های مغز یا چشم تأثیر می گذارند، ممکن است درمان طولانی تر و گاهی اوقات بیشتر طول بکشد تا بهترین نتیجه را به دست آورید. وقتی پزشکان به مطالعاتی که بر روی این زیرگروه‌های دشوار متمرکز است نگاه می‌کنند، بهتر می‌توانند موارد سخت را مدیریت کنند. شواهد بیشتری وجود دارد که نشان می دهد تزریق GS-441524 به انواع بیماری ها کمک می کند. اما برنامه درمانی هر بیمار اگر متناسب با نیازهای پزشکی خاص او باشد، بهتر خواهد بود.