مکانیسم Afoxolaner و Milbemycin Oxime: هدف قرار دادن اعصاب انگل

Milbemycin oxime به روشی کاملاً متفاوت روی سیستم عصبی عمل می کند. این کانال‌های کلرید دردار با گلوتامات را هدف قرار می‌دهد که بیشتر در سلول‌های عصبی و ماهیچه‌ای کرم‌ها و سایر انگل‌های داخلی یافت می‌شوند.

این ترکیب ماکرولید دارای دو قسمت میلبمایسین A3 (20%) و A4 (80%) است. این قسمت ها با هم کار می کنند تا کرم های قلب، قلابدار، کرم های گرد و کرم های شلاقی را از بین ببرند.

Milbemycin oxime به این گیرنده‌های گلوتامات متصل می‌شود و یون‌های کلرید را به سلول‌های عصبی انگل می‌فرستد که باعث می‌شود آنها بار منفی بیشتری داشته باشند.

این هیپرپولاریزاسیون برعکس آنچه در بندپایان اتفاق می افتد استقرص های جویدنی afoxolaner و milbemycin oximeاستفاده می شوند. به جای تحریک بیش از حد سلول های عصبی، میلبمایسین اکسیم باعث می شود آنها به تحریک منظم پاسخ ندهند.

انگل هایی که در معرض این ماده قرار می گیرند به تدریج توانایی استفاده از مکانیسم های غذایی و ماهیچه های خود را از دست می دهند که در نهایت باعث حذف آنها از میزبان خود می شود.

این ماده در عرض یک تا دو ساعت پس از مصرف خوراکی به بالاترین سطح خود در خون می رسد. این بدان معنی است که به سرعت برای از بین بردن لارو کرم قلب و انگل های معده بالغ عمل می کند.

Milbemycin oxime برای سگ ها بی خطر است زیرا دارای تعدادی ویژگی ایمنی است. سد خونی-مغزی گلوتامات پستانداران- کانال‌های کلرید را عمدتاً در سیستم عصبی مرکزی نگه می‌دارد.

به عنوان بستری از P-گلیکوپروتئین، یک پمپ خروجی که به طور فعال مواد شیمیایی را از مغز حذف می‌کند، میل‌مایسین اکسیم تأثیر بسیار کمی بر سیستم عصبی مرکزی در سگ‌هایی دارد که P-گلیکوپروتئین آنها به طور طبیعی کار می‌کند.

به همین دلیل است که این ماده می‌تواند به سطوح بالایی برسد تا انگل‌های موجود در خون و سایر مایعات بدن را بدون تأثیر بر عملکرد طبیعی مغز سگ‌ها از بین ببرد.

Milbemycin A3 و A4 دارای کیفیت فارماکوکینتیک یکسانی هستند، اما نیمه عمر آنها به ترتیب 1.6 و 3.3 روز است. این الگوی دفع موازی اطمینان حاصل می کند که اثر ضد انگلی در طول فاصله دوز ثابت می ماند.

مطالعات فراهمی زیستی نشان می دهد که میلبمایسین A3 81 درصد و A4 در 65 درصد مواقع جذب می شود. هر دوی این سطوح به اندازه کافی بالا هستند تا غلظت موثری در برابر انگل های حساس حفظ کنند.

یکی از مفیدترین موارد در مورد میلبمایسین اکسیم در پزشکی این است که لاروهای کرم قلب را از بین می برد. دادن این دارو یک بار در ماه باعث توقف رشد دیروفیلاریا ایمیتیس در مراحل لاروی L3 و L4 می شود و از تبدیل شدن آنها به کرم بالغ که می تواند به قلب آسیب رسانده و میزبان را بکشد، جلوگیری می کند.

از آنجایی که این ماده از شر کرم‌های قلبی بالغی که قبلاً در شریان‌های ریوی هستند خلاص نمی‌شود، این عمل محافظتی باید هر ماه انجام شود.

در مکان‌هایی که کرم‌های قلبی شایع هستند، پروتکل‌های پیشگیرانه ماهانه عادی هستند زیرا میل‌مایسین اکسیم می‌تواند به سلول‌های عصبی در این مراحل حساس رشد آسیب برساند.

اثرات متفاوتی که این دو ماده شیمیایی بر روی سیستم عصبی دارند-بیش از حد تحریک در مقابل فلج{1}}به دلیل گیرنده‌های مختلفی است که به آنها متصل می‌شوند و اثرات سلولی پس از آن.

اگر فوکسولانر از عملکرد کانال‌های کلرید دردار گابا{0}}در کک‌ها یا کنه‌ها جلوگیری کند، پیام‌هایی را که معمولاً فعالیت عصبی را کنترل می‌کنند متوقف می‌کند.

بدون این ترمز تنظیمی، سلول‌های عصبی همیشه شلیک می‌کنند و حالتی از تحریک غیرقابل کنترل را ایجاد می‌کنند که به سرعت ذخایر انرژی سلول‌ها را مصرف می‌کند و انگل را ظرف چند ساعت پس از تغذیه از خون می‌کشد.

از سوی دیگر، میل‌بمایسین اکسیم، با باز کردن کانال‌های کلرید دردار گلوتامات- عمیقاً نماتدها را مسدود می‌کند. سلول‌های عصبی و ماهیچه‌ای برای رسیدن به سطح تولید پتانسیل عمل دشوارتر هستند زیرا یون‌های کلرید زیادی وارد می‌شوند.

انگل‌هایی که تحت تأثیر این فرآیند قرار می‌گیرند نمی‌توانند حرکات ماهیچه‌ای هماهنگی را که برای تغذیه نیاز دارند انجام دهند یا در مسیر گوارشی میزبان در جای خود باقی بمانند، بنابراین به بیرون پرتاب می‌شوند.

وقتی صحبت از ایمنی به میان می‌آید، هر دو ترکیب فقط در اتصال به مکان‌های خاص بسیار خوب هستند. Afoxolaner در سیستم های بدن حرکت می کند، اما تنها زمانی حشرات را می کشد که انگل ها آن را در حالی که از خون تغذیه می کنند بخورند.

این بدان معناست که لازم نیست این ماده در پوست یا مو متمرکز شود تا در برابر انگل های خارجی محافظت شود. فقط باید در جریان خون باشد.

داده های فارماکوکینتیک که حجم توزیع 2.6 لیتر بر کیلوگرم را نشان می دهد، نشان می دهد که این ماده شیمیایی در بسیاری از بافت ها پخش شده است، بنابراین انگل ها بدون توجه به جایی که به سگ متصل می شوند با آن تماس خواهند گرفت.

Milbemycin oxime نیز در سراسر بدن یافت می شود، اما بیشتر در بافت هایی یافت می شود که انگل های کرم در آن زندگی می کنند یا حرکت می کنند. هنگامی که این ترکیب در دیواره و مجرای روده به سطوح درمانی می رسد، شروع به کشتن انگل هایی می کند که در دستگاه گوارش زندگی می کنند.

برای اینکه محافظت از کرم قلب عمل کند، زمانی که لاروهای منتقل شده از پشه-در بافت ها و به سمت قلب و ریه ها حرکت می کنند، میلبمایسین اکسیم باید در جریان خون باشد.

نرخ ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی این ترکیب 75 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم برای A3 و 41 میلی لیتر در ساعت در کیلوگرم برای A4 است- غلظت آن را برای کل ماه در سطح خوبی نگه می دارد.

کنار هم قرار دادن دو ماده فعال که به روش های مختلف کار می کنند یک مزیت اضافی دارد: به کنترل مقاومت کمک می کند. هنگامی که انگل ها در معرض چندین ترکیب قرار می گیرند که مسیرهای بیولوژیکی مختلف را به طور همزمان هدف قرار می دهند، احتمال مقاومت در برابر آنها بسیار کمتر است.

یک تغییر ژنتیکی که ممکن است انگل را در برابر اتصال گیرنده GABA afoxolaner مقاوم کند، از آن در برابر فعال شدن کانال گلوتامات توسط میلی‌بمایسین اکسیم محافظت نمی‌کند و همین امر در مورد دیگر نیز صدق می‌کند.

این ایده در زمینه مراقبت‌های ضد میکروبی شناخته شده است، و همچنین برای روش‌هایی که از شر انگل‌ها خلاص می‌شوند، کار می‌کند.